Kilpnäärme peroksüdaasi inhibiitorite tuvastamine SMILES-tunnusvektorite ja siirdeõppe abil
Geven Piir
Kilpnäärmehormoonid reguleerivad imetajatel paljusid protsesse ning seetõttu mõjutavad kõiki organismi elundeid. Kilpnäärme peroksüdaas on vajalik ensüüm kilpnäärmehormoonide biosünteesiks. Kilpnäärme peroksüdaas inhibeerimine on tuntud kui molekulaarne initsieeriv sündmus kilpnäärmehormoonide süsteemi häirete kahjuliku toime radades, kuid eksperimentaalseid meetodeid ja arvutuslikke mudeleid peroksüdaasi aktiivsuse hindamiseks napib. Tõhusad arvutuslikud uued lähenemisviisid (nn. NAM-s - new approach methodologies) on sobiv ja vajalik lahendus kilpnäärme peroksüdaasi inhibiitorite tuvastamiseks suure hulga agrokemikaalide seast millega elusorganismidel on suur kokkupuute oht.
Käesoleva uuringu eesmärk oli uurida, kuivõrd sobivad on tehisintellekti ja masinõppe meetodid kilpnäärme peroksüdaasi inhibiitorite tuvastamiseks. Töö raames katsetati siirdeõppe meetodit, rakendades eeltreenitud süvanärvivõrgul (DNN - deep neural network) põhineva spetsialiseeritud keelemudeli abil genereeritud SMILES-tunnusvektoreid uute kvantitatiivsete struktuur–aktiivsus sõltuvuste (QSAR) väljatöötamiseks Võrdluseks kasutati traditsioonilisi teoreetilisi molekulaarseid tunnuseid.
Kahe erineva tunnuste komplekti põhjal loodud juhumetsa (RF - random forest) mudelid näitasid treening- ja testandmestikel sarnaseid tulemusi, kuid välise valideerimiskogumi tundlikkus erines kahe mudeli vahel märkimisväärselt (vastavalt 0,788 ja 0,490 traditsiooniliste tunnuste kahjuks). Lisavõrdlus EFSA ja EU-NETVALi laborites hinnatud kemikaalide kilpnäärme peroksüdaasi inhibeerimise andmetega näitas samuti mudeli ennustustele head kooskõla.
Käesolev uuring edendab in silico metoodikaid, rakendades siirdeõpet QSAR-modelleerimisel. Kui traditsiooniline QSAR-lähenemine tugineb molekulaarsetele deskriptoritele, siis käesolev töö näitab, et genereeritud SMILES-tunnusvektorid aitavad laiendada mudelite rakenduspiirkonda ning võivad sisaldada rohkem struktuurset informatsiooni võrreldes traditsiooniliste molekulaarsete tunnustega.
